近日，《细胞信号转导》（Cellular Signalling）杂志发表了西南大学人命科学学院当代生物医药接洽所的一项对于ISG15翻译后修饰在结核分枝杆菌感染免疫中的作用的综述。人命科学学院当代生物医药接洽所接洽员谢建平为论文的通信作家。
背 景
结核分枝杆菌感染导致的结核病仍然是全球要紧人人卫生贫苦。据统计，当今天下上约四分之一的东说念主口佩戴结核分枝杆菌。由于耐多药、多耐药结核分枝杆菌的出现，以及东说念主类免疫残障病毒与结核分枝杆菌的共感染，抗结核药物选择有限。寻找新的药物靶点，研发新的抗结核药物是界限结核病的重要之一。
ISG15是I型搅扰素（IFN）勾通的基因，编码具有多效功能的卵白质，既充任可溶性分子又充任卵白质修饰剂。ISG15参与称为ISGylation的历程，其修饰底物至少有150种卵白质，并介导包括举例NF-κB、JNK和IRF-3信号传导等信号通路。ISG15也以游离神态存在，在细胞内或细胞外施展作用。体外和体内笔据均标明，游离ISG15在几种细胞历程中施展多种作用，从癌症和留心病毒感染到激活免疫细胞（如淋巴细胞、单核细胞和NK细胞）。出东说念主预念念的是，尽管在小鼠中已报说念ISG15的抗病毒功能，ISG15先天缺失个体并未透清晰任何清楚的病毒易感表型，但却对环境中的分枝杆菌高度敏锐，并具有自己炎症性疾病的透露。在体外，ISG15空泛症还导致I型IFN刺激的基因握续高水平抒发，并加多了对病毒的抗性。
基于ISG15在介导炎症搪塞等方面的弥留性，本文重心回来ISG15过火所介导的翻译后修饰在结核分枝杆菌感染免疫中的作用以过火行动候选调节靶方向价值。
主要试验
ISG15是与泛素（Ub）结构同源性的一类卵白质之一，称为Ub样卵白（Ubl），其中还包括SUMO、Nedd8和FAT10（图1.A）。但与泛素化不同，ISGylation不会将卵白质靶向卵白酶体，而是影响卵白质活性或定位。ISG15卵白在细胞内、外均能检测到。与其他Ubl比拟，它结构上有两个泛素样结构域和一个由不锻练前体肽C端造成的沟壑。
图1 ISG15的序列特征
ISG15存在两种判然不同的现象，一种是游离的胞内或胞外现象，另一种是麇集到靶卵白的赖氨酸残基位点(即ISGylation)上。与泛素化一样，这种被称作ISGylation的历程也主要包括三步酶级联响应：包括E1激活酶（UBE1L）、E2麇集酶（UbcH8）和E3不时酶（HERC5、TRIM/EFP等）。ISGylation的效应不错被Ub特异性卵白酶USP通过切除ISG15而逆转（Fig.2）。由于显性ISG15 E3不时酶（Herc5）的定位，ISGylation似乎主要发生在核糖体上，这在很猛进程上放置了新合成卵白质的ISGylation。TRIM家眷卵白由于其RING指结构域而被界说为E3泛素不时酶。深嗜的是，TRIM29敲低可通过促进钙卵白酶3（CAPN3）的加工来破裂ISG15卵白的安靖性。
图2 ISG化修饰和去ISG化修饰历程
分泌到细胞外的ISG15也有极其弥留的生理功能，其不错行动细胞外信号分子（Fig. 3）。ISG15由多种类型细胞分泌或开释，包括成纤维细胞、中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。细胞外ISG15的受体最近被顽强为白细胞功能联系抗原-1（LFA-1），一种由α1和β2亚单元构成的整合素家眷的黏附分子。LFA-1的CD11a/αL亚基有一个由1000多个氨基酸构成的胞外区域，包括αI结构域。CD11aαI结构域是ICAM1和ISG15的麇集位点。ISG15可通过与LFA-1的互相作用，参与SRC激酶家眷（SFK）信号传递，导致CCL18的分泌。通过此机制，ISG15可勾通巨噬细胞的M2极化。细胞外ISG15具有多种免疫调整活性，包括勾通T细胞依赖性NK细胞增殖、增强淋巴因子激活的杀伤活性、刺激IFN-γ的产生、勾通DC锻练以及行动中性粒细胞趋化因子。LFA-1与细胞间黏附分子1麇集在白细胞归巢及篡改到炎症部位的历程中皆至关弥留。ISG15欠亨过LFA-1麇集的细胞间黏附分子1竞争。违反，分泌的ISG15作用于当然杀伤细胞和T淋巴细胞，以增强IFN-γ（II型IFN）分泌，这对激活先天性温和应性免疫搪塞尽头弥留。ISG15空泛症患者对分枝杆菌高度易感。
图3 细胞内和细胞外ISG15作用机制
总 结
自从发现IFN以来，ISG15在先天免疫搪塞中的作用迟缓明晰。当裸露于I型IFN、病毒、LPS和其他刺激（包括某些遗传毒性刺激）时，ISG15是被勾通幅度最强的ISG基因之一。鉴于I型IFN在调整抗病毒搪塞以及肿瘤发展的先天免疫搪塞中的重要作用，ISG15过火与靶卵白的麇集在I型IFN勾通的免疫搪塞中可能也施展重要作用。ISG15修饰卵白的生物学功能的实证接洽还未几。ISG15在抗病毒感染和肿瘤先天免疫响应中的作用还有待长远接洽。
ISGylation在结核分枝杆菌-宿主互相作用历程中的功能需要接洽的场合更多，包括ISGylation的产生与宿主或病原体的关系，ISGylated底物在分枝杆菌感染各阶段的变化，以及在宿主侥幸决定中的作用，结核分枝杆菌可否走避ISGylation。咱们课题组与临床大夫配合，在中国结核病患者的小样本临床分析中发现，肃穆ISGylation的ube2l6的转录水平上下与结核病与否、结核病严重进程和调节的成果密切联系。当今还是与临床大夫、瑞典卡罗林斯卡医学院等配合，欺诈CRISPRi和敲除时期，构建了相应的敲降、敲低细胞株，进行多组学的分析。卵白质组学分析与多种翻译后修饰组学相麇集施展ISG15在结核分枝杆菌-宿主互相作用中的作用和机理，将为宿主靶向的结核病调节提供新的契机。
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裁剪：王 然
审校：郭 萌
发布日历：2022-04-18动漫 英文